2018年11月29日，美国FDA批准gilteritinib（XOSPATA，Astellas Pharma US Inc.）用于治疗患有FLT3突变的复发或难治性急性髓细胞白血病（AML）的成人患者。同时获批的还有其伴随诊断试剂盒LeukoStrat CDx FLT3 Mutation Assay（Invivoscribe Technologies，Inc.）。
急性髓细胞白血病急性髓细胞白血病（AML）是髓系造血干/祖细胞恶性疾病，其特征在于未分化的髓样前体细胞的克隆扩增。AML是成年人最常见的急性白血病，发病率随年龄增加而增加。其临床表现为贫血、出血、感染与发热、脏器浸润和代谢异常等。尽管许多AML患者对化疗有反应，但也经常由于克隆进化等原因导致治疗失败 [1]。
图1 急性髓细胞性白血病
FLT3与一代FLT3酪氨酸激酶抑制剂
FLT3（FMS-like Tyrosine Kinase 3，CD135）是一种受体酪氨酸激酶，属于Ⅲ型受体酪氨酸激酶家族。约30%的AML患者的发病与FLT3异常活化密切相关。而FLT3基因突变是造成FLT3异常活化的主要原因。其突变形式主要有3种：近膜结构域的内部串联重复（internal tandem duplications，ITD）、激酶结构域（tyrosine kinase domain，TKD）突变（D835或I836）和近膜结构域点突变[2]。
早期FLT3抑制剂，如舒尼替尼（sunitinib）、索拉非尼（sorafenib）、米哚妥林（midostaurin）和来他替尼（lestaurtinib），不仅能抑制FLT3的激酶活性，也能抑制JAK2、PDGFR、VEGFR和KIT等关键激酶的活性。除索拉非尼外，大多数抑制剂均有疗效持续时间短，毒性反应频发、受益患者少等缺陷。
第二代FLT3酪氨酸激酶抑制剂—gilteritinib
Gilteritinib是安斯泰来公司开发的新一代FLT3酪氨酸激酶抑制剂（TKI），图2为gilteritinib的分子结构式。其单药用于治疗患有FLT3突变的复发或难治性急性髓细胞白血病的成人患者，能够对FLT3-ITD和FLT3-TKD两大类FLT3基因变异导致的激酶活性异常增强产生抑制作用。
Gilteritinib的批准基于ADMIRAL试验（NCT02421939）的中期分析[3]。该临床试验共入组138名患有复发/难治性AML的成年患者。这些患者通过LeukoStrat CDx FLT3 Mutation Assay 伴随诊断确定了都具有FLT3 ITD、D835或I836突变。gilteritinib以每日120mg的剂量口服给药，直至出现不可接受的毒性或缺乏临床益处。
图3 入组患者的统计学信息和疾病特征
该临床试验根据完全缓解率（CR）、部分血液学恢复率（CRh），CR / CRh持续时间（DOR）以及从输血依赖性到输血独立性的转换率确定疗效。在ADMIRAL试验中，中位随访4.6个月（95％CI：2.8, 15.8）后，29例患者达到完全缓解（CR）或部分血液学指标恢复CR（CRh）（21％，95％CI：14.5, 28.8）。
图4 gilteritinib治疗结果
小结在过去的25年里，AML的临床治疗策略一直没有大的变化。此次FDA批准gilteritinib上市对具有FLT3相应突变的AML患者而言是莫大的福音，也是AML治疗史上重要的里程碑。
